16.12.2018
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Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion
(Graft-versus-Host-Disease, GvHD)

Das Immunsystem eines Menschen erkennt Zellen eines anderen Organismus als fremd und versucht, diese zu zerstören. Dieser Vorgang ist normalerweise ein wichtiger Abwehrmechanismus des Körpers gegen fremde Zellen wie z. B. Infektionserreger. Nach einer allogenen Stammzelltransplantation führt er jedoch zu einer Abwehrreaktion der übertragenen Spenderzellen gegen den Organismus des Empfängers. Man bezeichnet diese Abwehrreaktion, die in unterschiedlichem Schweregrad zu den häufigsten Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation gehört, als „Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion“ bzw. als „Graft-versus-Host-Disease“ (GvHD).

In geringem Ausmaß kann eine GvHD erwünscht sein, um zu erreichen, dass evtl. verbliebene Leukämiezellen durch die übertragenen Blutstammzellen zerstört werden (Graft-versus-Leukemia-Effekt). Eine ausgeprägtere GvHD führt jedoch zu einer behandlungsbedürftigen Schädigung verschiedener Organe des Empfängers.

Bisher unterschied man eine akute von einer chronischen GvHD in Abhängigkeit vom Zeitpunkt ihres Auftretens. Bei einem Beginn vor Tag +100 nach der Stammzellübertragung sprach man von einer akuten, bei einem späteren Beginn von einer chronischen GvHD. Neuerdings hat man außer dem Zeitpunkt des Beginns der GvHD weitere Kennzeichen zur Unterscheidung einer akuten von einer chronischen GvHD definiert. Danach ist es möglich, dass eine akute GvHD auch nach dem Tag +100 beginnt. Eine chronische GvHD kann sich direkt aus einer akuten GvHD entwickeln. Sie kann aber auch im Anschluss an ein beschwerdefreies Intervall nach einer akuten GvHD oder sogar ganz ohne vorangegangene akute GvHD auftreten – ggf. noch einige Jahre nach der Transplantation.

Risikofaktoren für das Auftreten einer chronischen GvHD sind eine akute GvHD, höheres Lebensalter von Empfänger oder Spender, Unterschiede bei den Gewebemerkmalen von Spender und Empfänger (HLAMismatch), Fremdspende, Spenderlymphozytengabe oder eine zweite Stammzelltransplantation.

Häufig ist es nicht möglich, mit Hilfe der klinischen Symptomatik und der Laborbefunde zwischen einer GvHD und einer Infektion zu unterscheiden. Daher müssen im Einzelfall zur Sicherung der Diagnose Gewebeproben des betroffenen Organs (wie Haut, Bindehaut oder Darm) untersucht werden. Mögliche Folgen einer chronischen GvHD sind ein Immundefekt und vermehrte Infektionen.


Symptomatik

Die akute GvHD befällt vor allem die Haut, den Darm und die Leber. Der Befall der Haut äußert sich in Form eines Ausschlags, vor allem in den Bereichen, die dem Sonnenlicht ausgesetzt sind - vergleichbar einem Sonnenbrand. Dies kann von einer leichten Rötung bis zu schwersten entzündlichen Hautveränderungen reichen. Der Befall des Darms äußert sich in Form von wässrigen Durchfällen, die häufig eine grüne Farbe haben und von Bauchschmerzen begleitet werden. Die Beteiligung der Leber macht sich neben einem Anstieg der Leberwerte durch Gelbsucht bemerkbar [siehe Probleme der Leber].

Die chronische GvHD ist ein eigenes Krankheitsbild, das nach der Ausdehnung und den betroffenen Organen unterteilt wird. Häufig  befallene Organe sind die Haut, die Augen, die Mundschleimhaut, die Speicheldrüsen, der Darm, die Leber und die Lunge. Die chronische GvHD der Haut führt neben Hauttrockenheit und -rötung zu einer vermehrten oder verminderten Hautpigmentierung.

Eine wachsartige Verhärtung der Haut wird als „Sklerodermie“ bezeichnet.

Der Befall der Mundschleimhaut führt zu einer landkartenartigen Zeichnung der Schleimhaut von Wangen, Gaumen und Zunge mit weißen Streifen und Flecken. Es besteht eine ausgeprägte Mundtrockenheit. Die betroffenen Schleimhäute sind sehr empfi ndlich gegenüber scharfen Gewürzen und Säuren. Es kommt zu einem gehäuften Auftreten von Karies und Parodontose.

Das typische GvHD-Symptom der Augen ist eine ausgeprägte Trockenheit der Bindehaut und Hornhaut, die so genannte „Keratokonjunktivitis sicca“.

Der Anstieg des Bilirubins und der Leberenzyme zeigt bei der chronischen GvHD - wie auch bei der akuten GvHD - eine Leberbeteiligung an, welche ab einem Bilirubinwert von 2 mg pro Deziliter in der Haut als „Gelbsucht“ sichtbar wird. Der Befall des Darms führt zu schmerzhaften Durchfällen, verminderter Nährstoffaufnahme und Gewichtsverlust.

Die chronische GvHD der Lunge führt zu entzündlichen Veränderungen des Lungengewebes und der kleinen Bronchien, die sich durch Luftnot und Reizhusten bemerkbar machen können.

Auch die Scheidenschleimhaut kann von einer chronischen GvHD betroffen sein, was sich wie an anderen Schleimhäuten (z.B. am After) durch Trockenheit und erhöhte Verletzlichkeit äußert.

Darüber hinaus kann es zu Wachstumsstörungen von Haaren und Nägeln kommen. 


Vorbeugende Maßnahmen

Um eine Graft-versus-Host-Disease zu verhindern, muss bei allogen transplantierten Patienten eine immunsuppressive Behandlung durchgeführt werden. Die nach Entlassung aus der Akutklinik am häufi gsten verwendeten Medikamente sind Ciclosporin (Sandimmun®), Cortison (z. B. Decortin H), Mycophenolat-Mofetil (CellCept®) und Tacrolimus (Prograf®). Die Dauer und Intensität der immunsuppressiven Medikation ist unterschiedlich. Es kommt u.a. darauf an, ob es sich um eine Transplantation von einem Familien- oder Fremdspender handelt und, ob im Verlauf GvHD-Symptome auftreten oder nicht. Als Größenordnung für den Zeitraum, in dem die Patienten nach Transplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden müssen, gilt ein halbes bis ein Jahr.

Ciclosporin wird meist in Form von Kapseln verabreicht, die morgens und abends in einem Abstand von 12 Stunden eingenommen werden.

Da die Aufnahme und die Verstoffwechselung des Medikaments schwanken und der Blutspiegel auch durch die Begleitmedikation beeinflusst werden kann, müssen regelmäßige Kontrollen des Ciclosporin-Spiegels durchgeführt werden. Diese erfolgen durch Blutentnahme vor Einnahme der morgendlichen Dosis.

Regelmäßig führt Ciclosporin zum Verlust von Magnesium über die Nieren, so dass eine begleitende Magnesiumgabe erforderlich ist. Weitere Nebenwirkungen können u. a. sein: Funktionsstörungen von Nieren und Leber, Zittern der Hände, vermehrte Körperbehaarung, brennende Missempfindungen in Händen und Füßen, erhöhte Blutdruckwerte und Hautausschläge. Während der Ciclosporin-Einnahme ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr von mindestens 2-3 Litern pro Tag zur Spülung der Nieren wichtig. Selten zwingen Nebenwirkungen zum Wechsel auf ein anderes Medikament.

Cortison wird häufig in Form von Decortin H-Tabletten morgens und abends gegeben und nach einem festen Schema schrittweise reduziert. Folgende Nebenwirkungen müssen beachtet und ggf. behandelt werden: Erhöhte Blutdruck- oder Blutzucker-Werte, Flüssigkeitseinlagerung mit Ödembildung, vermehrte Muskelschwäche, Osteoporose, Schädigung des Hüftgelenks und psychische Veränderungen. Hohe Cortison-Dosen führen zu Gewichtszunahme und veränderter Fettablagerung, vor allem im Bereich von Nacken und Bauch. Diese Ablagerungen bilden sich nach Dosisreduktion wieder zurück.

Die Dosis von Mycophenolat mofetil wird ebenfalls schrittweise reduziert. Die Verwendung dieses Medikaments wird durch seine schädigende (toxische) Wirkung auf das Knochenmark begrenzt. Diese macht sich durch eine Abnahme der Leukozyten, aber auch der Erythrozyten und Thrombozyten im peripheren Blut bemerkbar. Darüber hinaus können Übelkeit, Durchfall und Erbrechen als Nebenwirkungen auftreten. Wie alle immunsuppressiven Medikamente führt Mycophenolat mofetil zu einer erhöhten Infektanfälligkeit.

Tacrolimus wird aufgrund seines breiten Nebenwirkungsspektrums eher als Ausweichmedikament gegeben. Wie bei Ciclosporin ist die regelmäßige Bestimmung des Blutspiegels erforderlich.


Behandlung

Die zur Vorbeugung der GvHD verwendeten Medikamente (Ciclosporin, Cortison, Mycophenolat mofetil, Tacrolimus) werden auch zur Therapie eingesetzt. Decortin H wird bei Auftreten einer GvHD in z.T. hoher Dosierung verabreicht. Die Dosisreduktion erfolgt alle 2 bis 7 Tage in kleinen Schritten in Abhängigkeit von den Beschwerden. Patienten mit GvHD des Darms können zusätzlich mit einem Cortison behandelt werden, das nur im Darm und nicht im Körper seine Wirkung entfaltet (Budesonid/ Entocort®)

Eine chronische GvHD der Haut, die auf die oben genannten Medikamente nicht ausreichend anspricht, lässt sich häufig gut mit PUVA-Therapie (Psoralen-Ultraviolett A Therapie) behandeln. Bei diesem seltener eingesetzten Verfahren wird nach lokaler Anwendung bzw. Einnahme einer Substanz (Psoralen), die die Lichtempfindlichkeit erhöht, eine Bestrahlung der Haut mit UVA-Strahlen durchgeführt.

Sowohl unter vorbeugender als auch unter therapeutischer Gabe immunsuppressiver Medikamente ist die Vorbeugung von Infektionen ein wesentlicher Bestandteil des Behandlungskonzeptes.


Empfehlungen:

Patienten mit chronischer GvHD (cGvHD) sollten vorbeugend Antibiotika gegen bekapselte Bakterien erhalten. Einige Experten empfehlen für Patienten mit cGVHD oder langfristiger und höher dosierter Cortison-Therapie auch die Verordnung von Antipilzmitteln.

Bei cGVHD oder anhaltender Immunsuppression werden Untersuchungen zur Früherkennung einer Reaktivierung von Cytomegalie-Viren oder auch die langfristige Gabe von Antivirusmitteln gegen die Gruppe der Herpes-Viren empfohlen. Die Empfehlungen der Experten sind nicht ganz einheitlich

Sonnenblocker (Faktor 15 oder höher) und künstliche Tränenflüssigkeit sollten konsequent verwendet werden.



Vielen Dank für die Bearbeitung an
Dr. med. Dipl. Psych. Andreas Mumm
Klinik für Tumorbiologie - Freiburg


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